探秘H7N9流感

探秘H7N9流感

甲型H7N9流感病毒究竟来自于禽类还是哺乳类动物?它究竟属于流感还是禽流感?随着疫情的发展,各项研究工作正在迅速展开。 　　截止4月15日18时，国内H7N9流感确证病例63例，其中14人死亡。尽管专家认为目前H7N9禽流感引起广泛发病的可能性不大，但研究人员认为还不能掉以轻心。世界各国的研究人员已在密切关注和探索H7N9流感的病毒来源、毒力大小、感染途径等，并做好了防治H7N9流感的准备。尽管今天人类对H7N9流感认识还不充分，但不断公布的研究和防治结果，正在揭开H7N9流感的神秘面纱。 　　流感还是禽流感？ 　　对于H7N9流感，一些专业人员提出了意见，认为应当称为甲型H7N9流感，而非禽流感。原因在于，流感是人畜共患病，而且现在H7N9流感病毒早就不是只感染禽类，而是感染到了人并造成人死亡。其中的原因固然是因为麻痹大意延误治疗造成的，但是这也说明人们对这种流感认识并不清楚，甚至不知道它也能感染人，而且对人造成高致病性，对禽类反而是低致病性，所以应当改为甲型H7N9流感。 　　流感病毒的宿主很广泛，从鸟类(家禽、候鸟等)、哺乳动物(蝙蝠、马、猫、狗、老虎等)到人类，都可以染上流感病毒，一些动物也可以成为流感病毒的中间宿主，如果子狸、猪、马等。例如，2009年墨西哥甲型H1N1流感流行，病原体H1N1病毒既可以感染猪和禽类，也可以感染人。现在研究人员已经在人、鸟类中检测到了H7N9病毒，说明这种病毒不只是感染人，也感染禽类，说不定以后也会感染哺乳动物，如猪、马等。所以，应该把H7N9禽流感改称为甲型H7N9流感，或简称H7N9流感。 　　将H7N9禽流感改称为甲型H7N9流感也来源于过去人们抗御流感的经验和教训。2009年3月，墨西哥暴发了人感染猪流感疫情，并迅速向全球蔓延。世界卫生组织开始时将此型流感称为人感染猪流感，这一指称造成了当地人对猪肉的消费低迷，而且世界各国都禁止输入墨西哥的猪，对该国经济造成了严重损失。 　　幸运的是，后来的研究发现，人感染猪流感并非是从猪直接感染人，而是在人与人之间传播的，只不过在新发现的甲型H1N1流感病毒株的基因中找到了猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片段，因此，世界卫生组织建议将这种流感称为甲型H1N1流感。这是一种典型的人、畜、禽流感病毒相互交流产生的致病性更强、致病范围更广泛的新型流感。当时的H1N1流感导致全球约有18000人死亡。 　　基于这些原因，把今天的H7N9禽流感改为H7N9流感更科学，也更符合实际情况。但是，中国疾病预防控制中心病毒控制所副所长舒跃龙认为，现在还未发现H7N9禽流感在人际间传播，所以H7N9禽流感还只是一个禽类疾病。 　　流感病毒的组合之谜 　　现在的H7N9病毒谁都没见过，研究人员对其传播力、致病力、传染性目前还不能准确判断，但是知道它是一种流感病毒之间的重配病毒。病毒外壳是H7N9，内部6个基因片段来源于另一种流感病毒H9N2，这是一个由2～3种禽流感病毒重组而产生的新型病毒。流感病毒的重组和重配是非常容易发生的，就像搭积木一样可以一节一节地随机组合。以前的研究发现，H9N2病毒可以直接感染人，并致人发病。 　　流感病毒属于正粘病毒科，是RNA病毒。病毒内部的核心由单链核糖核酸及核蛋白组成，根据核蛋白的抗原性不同可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，每型又可区分为不同亚型。其中甲型既可感染人、禽类，也可感染其他一些哺乳动物，如猪、马等。甲型流感病毒多为球形，直径80～120毫微米，病毒表面覆盖有两种不同的纤突，具有抗原特性，一种是红细胞凝集素(HA)，另一种为神经氨酸酶(NA)，现在已发现甲型流感病毒有17种HA亚型和9种NA亚型，都可从野生水禽中分离到。野生水禽是各种甲型流感病毒的天然宿主和最终来源。 　　由于不同亚型病毒之间的基因可以“杂交”，因而会生成无数甲型流感病毒，并造成人和/或动物患病。例如，H1N1、H2N2、H3N2亚型主要感染人类，也都曾引起过流感大流行，其他亚型的病毒自然宿主是多种禽类、猪、马以及一些水生哺乳动物。 　　甲型流感病毒的组合没有固定的模式，而且它们的抗原性与毒力无关，在抗原特性相同的病毒中有毒力强的毒株，也有毒力弱的毒株，从无症状感染到几乎100%死亡不等。当甲型流感病毒抗原发生较大的变异时，与前次流行株完全不同，是抗原的质变，称为抗原株变，此时可产生新的亚型，即新病毒，如这次的H7N9型。由于人们对新的亚型病毒缺乏抗体，因此常可引起流感的大流行。 　　不同亚型流感病毒所引起的流行程度是不一样的。甲型变异较快，每2~3年可发生一次，能引起世界性流感大流行；乙型变异较慢，常引起流感局部流行，不引起世界性流感大流行；丙型主要以散在形式出现，一般侵袭婴幼儿，不太容易引起流行。即便是甲型流感病毒不同亚型之间所引起的流感也不一样，如H1N1亚型就比H2N2亚型造成的后果严重，因为前者容易造成世界大流行，患病人数多，病情严重，可造成大量死亡，1918年的西班牙流感造成2000万～4000万人死亡，就是甲型H1N1病毒引起的。 　　H7N9病毒的来源和毒力 　　对于目前H7N9流感病毒来源，研究人员主要有两种不同的看法，一种是来源于禽类和野鸟，一种是来自哺乳动物。 　　现在，H7N9流感病毒表现为对人有高致病性，而对禽类却是低致病性，这就造成了人们当初对它致病的轻视。现在，中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室研究人员认为，此次的H7N9流感病毒可能溯源于中国和韩国的禽类。 　　研究人员对病毒基因片段的比对研究显示，在H7N9病毒的8个基因片段中，H7片段源于浙江鸭群中分离的禽流感病毒，这与2012年底香港研究人员发表的禽流感研究结果有相同的地方。香港研究人员对另一种禽流感病毒H5N1的研究结果揭示，家鸭是这种病毒的储存体，大量的病毒蛰藏于家鸭体内一段时间后，在翌年初（冬末春初）的时候再通过与鸟类的接触传播出去。 　　中国科学院研究人员的研究则表明，浙江鸭群中的病毒往上追溯，与韩国野鸟中分离的禽流感病毒同源，其中主要是N9片段与韩国野鸟中分离的禽流感病毒同源。同时，H7N9病毒的其余6个基因片段来源于H9N2禽流感病毒。研究人员再对H9N2病毒基因组比对和亲缘分析，发现H9N2禽流感病毒来源于中国上海、浙江、江苏等地的鸡群。 　　因此，研究人员初步认为，H7N9病毒的基因重配的发生地很有可能在中国的长三角地区，具体过程可能是，韩国野鸟在自然迁徙过程中，与中国长三角地区的鸭群、鸡群自身带有的禽流感病毒进行基因重组而产生。 　　不过，国家禽流感参考实验室对重点地区带毒样本检测发现，超过六成的H7N9病毒来源是鸡，其次在鸭、鸽子和环境中也检出了H7N9病毒。而且，从活禽交易市场的家禽中检出H7N9禽流感病毒的概率较高，但是，研究人员还是表示，病毒的来源不清，传播途径以及病毒重配过程不明，还需要做进一步病原学研究。因此，H7N9病毒是如何经过重组而产生的，还需要更多研究来阐明。 　　此外，新的研究发现，甲型H7N9禽流感病毒在HA基因上有一个点突变。这是一个氨基酸的突变，而在近年屡屡威胁人的禽流感病毒H5N1身上还没有发现这样的受体位点突变。这个位点的变化使得H7N9禽流感病毒与人的上皮细胞，特别是呼吸道上皮细胞结合的能力增强了。这可能是H7N9禽流感病毒比H5N1更容易感染人的一个原因。 　　病毒来自哺乳动物？ 　　尽管有很多研究人员根据研究结果认定H7N9病毒来自禽类，但也有一些研究人员认为H7N9病毒也可能来自哺乳动物。此前，世界卫生组织驻华代表蓝睿明认为，按照以往的经验，禽流感的大部分病原体来自于鸟禽类，但不排除与猪等其他动物有关的可能。但是，现在蓝睿明表示，感染来源并不清楚，但世界卫生组织未将死猪和人流感病例相联系。在已检测的猪中，流感病毒检测为阴性，猪的临床表现不符合流感的表现。 　　尽管如此，也有研究人员提出一些理由来说明H7N9病毒可能来自哺乳动物。例如，H7亚型最早是1956年从马身上分离出来的，H7N7病毒在马群中流行了很多年，直到上世纪70年代以后才慢慢趋于消失，而且一些专家也根据自己的研究结果提出，H7N9病毒来自哺乳动物，其中的代表就是荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的罗恩·福彻。 　　福彻仔细研究了由中国卫生机构公布的H7N9病毒的基因序列后认为，H7N9病毒是由另外两种病毒的遗传物质重组而形成的一种新型病毒，具备已知从禽类传播给哺乳动物病毒的特征，它的基因变异有助于这种病毒附着到人的呼吸道细胞上。不过，这种病毒实在是一点都不像禽类病毒，倒像是哺乳动物病毒。 　　福彻认为，H7N9病毒在红细胞凝集素(HA)和神经氨酸酶(NA)上都有变异，因此，这种病毒肯定比大多数流感病毒更令人担心。已知的多数流感病毒并没有同时具有这两种变异。目前尚不清楚，仅靠这些变异是否足以令这种病毒变得容易传播，所以应当把这点作为研究的重点。不过目前还没有证据表明这种病毒可能比H5N1更危险。即便出现比较多的人感染病例，仍然不代表流行性疾病即将暴发。H5N1已经传播了16年，现在也还没有变成在哺乳动物中间传播的病毒。 　　历史上发生过H7感染哺乳类（包括人）的病毒有H7N7、H7N3和H7N2等抗原组合，目前国内发现的H7N9亚型病毒是H7亚型中一种新的抗原组合。 　　看来，H7N9病毒到底来源何处，还需要今后的研究来证实。 　　H7亚型流感病毒致病的历史 　　早在2004年，福彻等人就在《美国科学院院报》发表了一项关于甲型H7N7亚型禽流感的研究结果，这种流感不仅让鸡染病和死亡，也感染人，并造成一定的损失。 　　H7N7亚型禽流感于2003年2月底至5月在荷兰流行，研究人员从病鸡中分离出了高致病性H7N7病毒，这种病毒则与从野鸭中分离到的低致病性病毒分离物密切相关。这也说明鸭子在流感病毒变异中的作用。不过，最令人担心的是，荷兰有89人也感染了H7N7亚型禽流感，他们的工作都与家禽有关，是处理患病家禽的86名工作人员和其3名家庭成员。 　　在这些患者中，有78人发生（眼）结膜炎，5人除了有结膜炎外还伴有流感样疾病，2人表现为单纯的流感样疾病，还有2人无典型症状。尽管流感样疾病的人症状一般较轻，但也有严重的后果，有一人因流感继发肺炎合并急性呼吸窘迫综合征而死亡。除了病死者外，从发病人群提取的病毒中都没有发现病毒变异，但是，从死亡病例中分离的病毒却发现病毒有14个氨基酸发生替换，福彻等人认为，其中的一些基因突变可能导致了这名病人的死亡。 　　另外，2004年在加拿大不列颠哥伦比亚省也发生了高致病性H7N3病毒在家禽中暴发流行，在参与扑杀病禽的行动中，也有2人感染了流感。两名患者的症状为结膜炎（眼部感染）等轻微疾病。在采用了抗病毒药物奥司他韦（Oseltamivir）等药物治疗后，病人完全康复。不过，上述两人是经禽流感实验室确诊的病例，还有在一起工作的10位家禽业工人参与扑杀活动或在与家禽密切接触后产生结膜炎和/或上呼吸道症状，他们也被推断发生了H7N3病毒感染，不过都治愈了。 　　从这些已知的H7亚型禽流感人、畜、禽的情况看，目前H7N9禽流感引起广泛发病的可能性不大，但研究人员认为，还不能掉以轻心。 　　H7N9对人的感染和防治 　　4月11日，国家卫生和计划生育委员会发布了《人感染H7N9禽流感诊疗方案(2013年第2版)》。该方案明确了H7N9禽流感的传染源可能为携带H7N9禽流感病毒的禽类，因为已经在禽类及其分泌物或排泄物中分离出H7N9禽流感病毒，与人感染H7N9禽流感病毒高度同源。H7N9禽流感病毒潜伏期一般为7天，在发病前一周内接触过禽类者为感染H7N9禽流感病毒高危人群，例如从事禽类养殖、贩运、销售、宰杀、加工业等人员。但目前尚无人际传播的确切证据。 　　对于H7N9禽流感病毒是如何进入人体感染人的，现在尚不清楚，但推测有三种途径：一是通过呼吸道进入人体，二是通过消化道进入人体，三是可以通过血液传播。因为禽流感病毒不仅攻击呼吸系统(主要是肺部)，还会侵袭大脑、消化道、淋巴细胞、血液、体液，而且病毒能穿透胎盘。 　　呼吸道传播是指，携带有病毒的禽类的分泌物、唾沫、粪便的扬尘在空气中进入呼吸道感染人；消化道传播是指，人吃了病禽、死禽后，禽类携带的病毒会转移到人体感染人。此外，人接触病禽、死禽羽毛、分泌物、粪便后，受病毒污染的手直接拿东西吃，或饮用被病禽粪便污染过的水、食用病禽下的蛋，都可能被H7N9禽流感病毒感染；血液传播是指，皮肤有破损的人在接触病禽、死禽后，容易感染病菌。如直接接触携带有病毒的家禽的粪便、羽毛、呼吸道分泌物、血液等，有可能经过眼结膜和破损皮肤引起感染。 　　推测上述三种传播途径的原因是，现有的发病病人除了发高烧、咳嗽外，也会有消化道不适的表现，如出现腹泻。但是，从目前的研究、以往经验及近期病例流行病学调查推测，H7N9禽流感病毒通过空气、呼吸道传播的可能性相对较小，直接接触携带有病毒的禽类染病的可能性较大。 　　“诊疗方案”提出，对临床诊断和确诊患者应进行隔离治疗、对症治疗，可吸氧、应用解热药、止咳祛痰药等。同时应尽早应用抗流感病毒药物，尽量在发病48小时内使用。而临床医生的治疗经验则提示，人感染H7N9禽流感4～5天是一个分界线，4天之内用针对性强的药物疗效较好，但5天之后就会比较困难。对病人早期进行治疗，是降低死亡率的重要措施。 　　目前，对H7N9流感的治疗有一些有效药物，如达菲类的抗病毒药，即神经氨酸酶抑制剂，有几种，达菲(Tamiflu)、瑞乐沙(Relenza)和奥司他韦等，还有一种是刚刚批准的新药帕拉米韦（注射液），研究人员认为在疗效上帕拉米韦优于奥司他韦，能够有效对抗耐奥司他韦的流感病毒，而且剂型为注射液，适应流感危重病人和对其他神经氨酸酶抑制剂疗效不佳患者的救治。 　　但是，也有研究人员认为新药帕拉米韦的作用需要临床检验，因为对于该药的分析是基于基因序列分析的结果，推论病毒对这些药物是敏感的。现在有关部门正在细胞水平上测试H7N9是否对新药帕拉米韦敏感，以及是否在临床上管用，临床医生也可能在使用该药物的过程中获得有益的经验。 　　尽管目前还没有针对H7N9流感的疫苗，但全球的研究人员已经共同加入到研制疫苗的行动中，美国疾病控制与预防中心(CDC)表示，他们已在着手研制针对H7N9禽流感的种子疫苗。CDC流感研究部门的实验室副主任迈克尔·肖表示，制成种子疫苗需要一个月以上的时间。 　　由于中国方面已经把H7N9病毒的基因序列公布在了公共数据库上，医生可以在实验室构建这种病毒的表面纤突的基因片段，并且用无菌鸡蛋来研制流感疫苗。研制出种子疫苗后需要在雪貂身上接种，以检测效果。接种后等待一段时间，让雪貂体内产生抗体。然后，研究人员会向雪貂鼻子里喷入含有H7N9病毒的溶液。此后再等上几天，观察这些雪貂会不会生病。如果雪貂不生病，则证明这种疫苗有效。从理论上推算，如果一切顺利，制成疫苗可需要4周时间。 　　此外，各地卫生部门也发布了预防H7N9禽流感的一些方法，如多开窗通风、勤洗手、少接触或不接触禽类和野鸟、多锻炼、提高自身抵抗力等，只要按这些措施去做，H7N9禽流感就是可防可治的。（张田勘）

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